心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或晚期階段，發(fā)病率有不斷增高的趨勢(shì)，而死亡率和再住院率居高不下。心力衰竭涉及的病理生理機(jī)制眾多，與之相伴的是眾多分子進(jìn)入體液，成為用于評(píng)估病情的生物標(biāo)志物。越來(lái)越多的分子被篩選出來(lái)探索作為心力衰竭生物標(biāo)志物的價(jià)值，常用的生物標(biāo)志物主要反映心臟負(fù)荷、心肌損傷、纖維化、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等幾個(gè)方面，本文將就這些標(biāo)志物做簡(jiǎn)要介紹。

作為第一個(gè)也是臨床上應(yīng)用最廣泛的生物標(biāo)記物，利鈉肽系統(tǒng)中B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）已成為診斷和評(píng)估心力衰竭必不可少的部分，無(wú)論是歐美指南還是2014年我國(guó)心力衰竭指南都肯定了其價(jià)值并就其具體應(yīng)用進(jìn)行了細(xì)致推薦。具體來(lái)說(shuō)，利鈉肽的價(jià)值主要有以下幾個(gè)方面：

1、心力衰竭的診斷

利鈉肽是目前心力衰竭診斷最重要的生物標(biāo)記物。Breathing Not Properly研究顯示，因呼吸困難急診就診的患者中，以BNP 100 pg/ml為界值診斷心力衰竭的敏感度為90%、特異度為76%。PRIDE研究中，心力衰竭患者NT-proBNP水平顯著高于非心力衰竭呼吸困難患者，且與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)。

2014年中國(guó)心力衰竭指南推薦利鈉肽檢測(cè)用于因呼吸困難而疑為心力衰竭患者的診斷和鑒別診斷。2016歐洲心力衰竭指南界定了急性心力衰竭和慢性心力衰竭的排除標(biāo)準(zhǔn)，急性心力衰竭的切點(diǎn)為NT-proBNP 300 pg/ml和BNP 100 pg/ml，慢性心力衰竭的切點(diǎn)為NT-proBNP 125 pg/ml和BNP 35 pg/ml，其中慢性心力衰竭利鈉肽診斷的敏感性和特異性相對(duì)低一些。

利鈉肽臨床應(yīng)用中需注意以下幾個(gè)問(wèn)題：

（1）多種因素影響利鈉肽水平（表1），診斷急性心力衰竭時(shí)NT-proBNP水平應(yīng)根據(jù)年齡和腎功能情況進(jìn)行分層。50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度>450 pg/ml，50歲以上>900 pg/ml，75歲以上>1 800 pg/ml，腎功能不全（腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/min）時(shí)應(yīng)>1 200 pg/ml；

（2）當(dāng)利鈉肽高于排除診斷界值而低于診斷界值時(shí)（即位于灰區(qū)）有心力衰竭可能，尤其是射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF），Ⅰ-Preserve研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者利鈉肽升高但程度不及射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭（HFrEF）。同時(shí)，還需考慮引起利鈉肽升高的其他疾病如心房顫動(dòng)、肺栓塞、敗血癥和急性呼吸窘迫綜合征等。凡是參與促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素等，都會(huì)引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平升高；

（3）新藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑能夠給HFrEF患者帶來(lái)獲益。使用含有腦啡肽酶抑制劑的藥物治療心力衰竭時(shí)，由于BNP是腦啡肽酶的作用底物，腦啡肽酶抑制劑使BNP降解減少，BNP水平也會(huì)升高，檢測(cè)的BNP水平反映的是藥物的代謝活動(dòng)和心功能的雙重結(jié)果，而NT-proBNP并不受影響，可以真實(shí)反映患者的心力衰竭嚴(yán)重程度和輔助預(yù)后評(píng)估；

（4）BNP/NT-proBNP升高不顯著的原因包括乳頭肌斷裂引起急性二尖瓣脫垂和心包壓塞；急性心力衰竭臨床癥狀出現(xiàn)的超早期（如<1～2 h），BNP/NT-proBNP短時(shí)間內(nèi)達(dá)不到最高水平；慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者BNP可<100 ng/L；利鈉肽與體質(zhì)指數(shù)呈反比，尤其BMI>30 kg/m2時(shí)；

（5）BNP和NT-proBNP二者之間也不具有轉(zhuǎn)換關(guān)系，不同實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果相互之間不具可比性。

表1 血漿利鈉肽升高的常見(jiàn)原因

2、 預(yù)后評(píng)估

心力衰竭患者再入院率高，死亡率高。OPTIMIZE-HF注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭住院患者90 d死亡率達(dá)到8.6%。大約1/3的患者出院90 d內(nèi)再入院。因此，判斷心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后，找出高?；颊呓o予積極干預(yù)十分重要。利鈉肽可作為預(yù)測(cè)心力衰竭轉(zhuǎn)歸的生物標(biāo)記物。治療啟動(dòng)時(shí)的BNP水平與短期和長(zhǎng)期預(yù)后密切相關(guān)。

ADHERE研究中，急性心力衰竭患者入院時(shí)的BNP水平與院內(nèi)死亡率線性相關(guān)，BNP第25百分位時(shí)住院死亡率1.9%，第75百分位時(shí)則上升到6%。

PRIDE研究顯示，NT-proBNP>986 pg/ml是1年死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子（95%CI：1.64～5.06，P<0.001）。住院治療期間利鈉肽降幅<30%、不降低甚至升高，均提示患者死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)增加。出院前BNP水平能較好地預(yù)測(cè)出院1年內(nèi)死亡或再入院。慢性心力衰竭患者BNP每增加100 pg/ml，死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加35%（95%CI：22%～49%，P＝0.096）。無(wú)論是HFrEF還是HFpEF，治療前高利鈉肽水平均提示不良預(yù)后，治療后下降的程度越大，提示可能預(yù)后較好。

因此，利鈉肽可用于評(píng)估急性和慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度和預(yù)后。在治療中應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察利鈉肽變化，2017年美國(guó)心力衰竭指南更新指出，不僅測(cè)量入院時(shí)的利鈉肽，出院前復(fù)查利鈉肽水平有助于判斷預(yù)后，可以幫助臨床確定最佳出院時(shí)機(jī)、指導(dǎo)出院后的隨訪安排等。

3、指導(dǎo)治療

動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)利鈉肽指導(dǎo)心力衰竭治療尚存爭(zhēng)議。TIME-CHF研究顯示，相較依據(jù)癥狀調(diào)整治療，NT-proBNP指導(dǎo)治療未能改善18個(gè)月時(shí)的無(wú)住院生存率和生活質(zhì)量。而PROTECT研究依據(jù)單中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，以NT-proBNP指導(dǎo)左心室收縮功能下降心力衰竭患者的出院后治療，能改善生活質(zhì)量和減少心血管事件。

故建議對(duì)急性失代償?shù)淖≡盒牧λソ呋颊?，在臨床病情綜合判斷的基礎(chǔ)上，監(jiān)測(cè)包括基線（發(fā)作/住院時(shí)）和病情穩(wěn)定（出院前）兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的水平；患者病情變化或極度危重，又缺乏血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，也可監(jiān)測(cè)利鈉肽水平。

急性HFrEF治療后利鈉肽較基線值明顯下降，NT-proBNP較基線值降幅≥30%或絕對(duì)值<4 000 ng/L；BNP較基線值降幅>50%或絕對(duì)值<350～400 ng/L提示治療有效。依據(jù)利鈉肽水平調(diào)整治療仍面臨較多問(wèn)題需要探索，如最佳利鈉肽水平究竟是多少？應(yīng)如何調(diào)整藥物？另外，這種治療方案意味著需要患者更頻繁地就診和接受血液化驗(yàn)，醫(yī)療花費(fèi)相應(yīng)增加，其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益尚不明確。

中段心房利鈉肽前體（MR-proANP）是利鈉肽系統(tǒng)中的另一種心力衰竭生物標(biāo)記物，可作為ANP（半衰期短）的替代物。在BACH研究中，以MR-proANP>120 pmol/L為界值診斷心力衰竭的作用不劣于BNP>100 pg/ml，亞組分析顯示對(duì)于BNP介于灰區(qū)、腎功能不全、肥胖、高齡的患者，MR-proANP診斷價(jià)值更高，BNP和MR-proANP的聯(lián)合應(yīng)用能進(jìn)一步提高診斷。但同利鈉肽一樣，MR-proANP水平亦受到性別和心房顫動(dòng)等合并癥的影響。